医疗器械注册 金属髓内钉系统产品注册申请人需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》(国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号)的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。

　　1.同品种医疗器械评价路径

　　在满足注册法规要求的前提下，可按照《医疗器械临床评价技术指导原则》进行同品种产品的临床数据对比、分析、评价，并按照《医疗器械临床评价技术指导原则》要求的项目和格式出具评价报告。

　　选择通过同品种医疗器械临床试验或临床使用获得的数据进行分析评价，需首先将申报产品与一个或多个同品种医疗器械进行对比，证明二者之间基本等同。与同品种医疗器械进行对比的内容包括定性和定量数据、验证和确认结果，应详述二者的相同性和差异性，对差异性是否对产品的安全有效性产生不利影响，应通过申报产品自身的数据进行验证和/或确认，如申报产品的非临床研究数据、临床文献数据、临床经验数据、针对差异性在中国境内开展的临床试验的数据，或采用符合要求的境外临床试验数据。

　　2.医疗器械临床试验评价路径

　　选择进行临床试验，则应严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局、中华人民共和国国家卫生和计生委员会令第25号)进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。

　　开展临床试验研究时，在临床试验方案制定中需要考虑的因素：

　　2.1临床试验设计类型

　　建议采用具有良好对照的前瞻性的随机对照临床试验。

　　对于常规设计的金属髓内钉系统，鉴于该类产品在实际临床应用中表现良好，且在研发及生产过程中没有发生本质改变，仅在结构设计、表面处理等方面进行改进或仅仅进行仿制，可在临床试验设计中应用单组目标值法，即临床试验不设立对照组。

　　2.2临床试验观察时间

　　临床试验的持续时间取决于所有安全性和有效性数据的获得，应随访至骨折的临床愈合，至少为6个月，也可根据实际研究内容，适当延长观察时间。应在术后7天内、6周、12周、24周进行临床随访评估。

　　2.3临床试验评价指标及判定标准

　　2.3.1主要评价指标

　　主要评价指标以“产品有效率”为主要评价指标，将“产品有效”定义为同时满足以下要求(a)骨折愈合评价标准：局部无压痛及纵向叩击痛，局部无异常活动;术后24周骨折部位正侧位X线片上骨折间隙模糊或消失，或者正侧位X线片上可见连续性骨痂或骨小梁越过骨折线;(b)术后24周受试产品无变形或断裂。

　　2.3.2次要评价指标

　　有效性指标：(a)手术复位内固定后骨折愈合时间;(b)手术医生对产品术中操作性能的评价，如手术时间，术中出血量等;

　　此外，对于关节周围骨折，可纳入功能评分评价产品的有效性：

　　①肱骨骨折采用constant-murley肩关节功能评分;

　　②股骨转子间骨折采用Harris髋关节功能评分;

　　③股骨远端骨折采用AKS膝关节功能评分;

　　④胫骨远端骨折采用Mazur踝关节功能评分。

　　安全性指标：随访期间应观察金属髓内钉主钉和锁定部件的变形、断裂、松动，以及骨折不愈合、延迟愈合等不良事件的发生情况。

　　2.4病例选择

　　2.4.1入选标准

　　2.4.1.1年龄范围：一般为18-80岁的患者;

　　2.4.1.2性别;

　　2.4.1.3疾病原因：创伤骨折、骨折后畸形愈合或不愈合;

　　2.4.1.4骨折分型。

　　2.4.2排除标准

　　如骨髓炎;病理性骨折;骨折伴有严重的软组织损伤;骨折合并血管损伤;骨折合并骨筋膜室综合征;严重骨缺损;严重多发伤;研究者通过病史与骨折部位X线片判断存在严重骨质疏松;全身系统性疾病;使用化疗药物;接受放射治疗;系统性使用皮质类固醇激素;使用生长因子;长期使用镇静催眠药(连续使用3个月以上);长期使用非甾体类消炎药(连续使用3个月以上);一年内有酗酒;不能保证在骨折愈合期间戒烟;药物滥用;研究者判断不适合入选的其他情况(如：代谢性骨病、小儿麻痹后遗症等);拒绝签署知情同意书等。

　　2.4.3受试者退出标准及退出受试者的处理

　　2.4.3.1退出标准

　　①受试者撤回知情同意书;

　　②研究者认为不再适合继续进行临床试验者;

　　③受试者死亡;

　　④受试者失访;

　　⑤申办者要求终止试验。

　　2.4.3.2退出受试者的处理

　　①记录最后一次生命体征、术后情况和局部体征检查、影像学资料和不良事件等;

　　②将终止试验的时间和原因详细记录在病例报告表上;

　　③对因不良事件而终止试验的受试者必须随访至不良事件得到解决或稳定;

　　④医疗器械临床试验质量管理规范规定的其他相关事宜。

　　2.4.4不同部位骨折病例的纳入比例

　　由于上肢和下肢的受力方式、愈合机理以及手术方式的不同，建议合理分配上下肢病例的纳入比例，下肢占比不应低于50%。

　　2.5对照产品的选择(如适用)

　　若选择随机对照试验，对照产品应选择目前临床正广泛使用的、对相应适应证的疗效已被证实并得到公认的来源于同一厂家生产的同一系统产品。对照产品的材料、设计、适应证与试验产品具有可比性。应提供对照产品的选择依据。

　　2.6样本量的估算

　　若进行单组目标值试验，医疗器械产品注册申请人应提供样本量足以评价该类产品安全性和有效性的统计学依据，包括以下内容：同类产品临床认可的主要评价指标的目标值、受试产品主要评价指标的预期疗效、I型误差α、Ⅱ型误差β;所用到的样本量计算公式;失访率的合理估计;使用的统计软件;引用的参考文献等。若进行随机对照非劣效试验，则需明确对照产品预期疗效和临床认可的非劣效界值;注册申请人应根据各自产品的性能指标选择对照品，并采用经典的统计学方法及国内外公认的统计学软件计算样本量。

　　2.7人口统计学和基线特征

　　2.7.1人口统计学资料：如性别、年龄、民族、身高、体重等;

　　2.7.2临床疗效相关的基线数据：考虑因素包括疾病的阶段和程度、临床分类、疾病亚组，如骨折原因、骨折后至手术时间、骨折的临床症状观察和局部体征检查、骨折部位正侧位X线检查，软组织损伤类型(开放性/闭合性)、AO分型(组、亚组、限定)等;

　　2.7.3既往病史：是否有骨质疏松、营养不良(钙、磷、蛋白质、铁等)、贫血、激素缺乏(生长激素、甲状旁腺素等)、放射治疗、吸烟、嗜酒、手术史、糖尿病史等。

　　2.8统计分析方法

　　数据分析时应考虑数据的完整性。所有签署知情同意书并使用了受试产品的受试者必须纳入最终的统计分析。数据的剔除或偏倚数据的处理必须有科学依据，并在研究方案中预先说明。

　　临床试验的数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全集，研究方案中应明确各分析集的定义。全分析集中脱落病例主要评价指标缺失值的填补方法(如最差值法等)应在方案中予以说明，并进行灵敏度分析，以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响。主要评价指标的分析应同时在全分析集和符合方案集上进行;安全性指标的分析应基于安全集。

　　应在方案中预先写明具体的统计分析方法、统计分析软件及版本。

　　对于主要研究终点，统计结果需采用点估计及相应的95%可信区间进行评价。若进行单组目标值试验，当受试产品主要评价指标的95%置信区间下限大于目标值，认为该临床验证成功，即受试产品达到行业认可的目标。若进行非劣效对照试验，受试产品与对照产品主要评价指标差值的95%置信区间下限大于非劣效界值，认为该临床验证成功。

　　对于同一患者存在两处骨折的情况，应对试验结果进行灵敏度分析，即分别对病例(可以随机选择一处骨折，或选择两处骨折中疗效较差者)及例次(所有植入物)进行统计分析。

　　对验证期间发生的所有有害事件的种类、严重程度、发生频率及与验证产品的关系应列表描述。

　　3.关于接受境外临床试验数据

　　对于已有境外临床试验数据的医疗器械，其临床试验如符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》(国家食品药品监督管理总局通告2018年第13号)中的情形，可按照该路径提交临床评价资料，以论证产品的安全性和有效性。

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